骨髓是骨骼内的海绵状组织，负责制造红细胞、白细胞和血小板。骨髓衰竭综合征会导致患危险性感染、贫血和血癌风险的增加。

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在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学和科罗拉多大学等研究机构的研究人员确定了一种潜在的治疗策略，用于治疗一种罕见的骨髓衰竭综合征，即皮肤异色病合并中性粒细胞减少症（poikiloderma with neutropenia, PN）。这项新的研究也可能对治疗其他具有类似潜在功能障碍的骨髓衰竭综合征产生影响。相关研究结果发表在2023年3月3日的Science期刊上，论文标题为“USB1 is a miRNA deadenylase that regulates hematopoietic development”。

PN是由一个叫做USB1的基因的突变引起的。尽管知道了导致该疾病的遗传错误，但该错误导致骨髓衰竭的具体细节长期以来一直是个谜。当骨髓衰竭时，身体不能制造健康的红细胞、白细胞和血小板。患有这类疾病的人遭受感染的风险增加，容易患上皮肤癌和血癌。

论文共同通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院医学副教授Luis Batista博士说，“对于PN而言，目前没有治愈方法。患者面临着因感染并发症而死亡的高风险，科学家们不知道为什么这个基因的突变会导致骨髓衰竭。在这项新的研究中，我们发现了一种酶的新作用，为未来的临床试验打开了大门。有一些正在研究的药物可以阻断这种酶，所以我们希望治疗这些患者的临床医生可能会发现这是一个有前途的策略。”

这些作者研究了为模拟PN而设计的人类胚胎干细胞，发现microRNA分子的加工存在问题。这种加工问题导致特定的microRNA分子比正常情况下降解得更快。如果没有足够水平的这些microRNA，这些干细胞就不能产生正常的血细胞。

论文共同第一作者、Batista实验室博士后研究助理Hochang Jeong博士说，“我们的研究显示，正常的USB1作为一种microRNA去腺苷化酶，切除这些microRNA的长尾巴，这稳定了它们的结构，使它们有时间完成形成血液产品的工作。当USB1在这种疾病中发生突变时，这些microRNA的尾巴比正常情况下更长。我们知道，拥有较长的尾巴会使microRNA和其他类别的RNA分子更容易成为降解的目标。我们了解到的情况是，在加长microRNA尾巴的酶和切除microRNA尾巴的酶之间应该有一个平衡。”

虽然目前还没有一种已知的方法来恢复正确切除microRNA尾巴的能力，但已经有研究性药物可以阻断负责切除microRNA尾巴的酶。在这种疾病中阻断这种酶可能会恢复microRNA尾巴的增加和减少之间的平衡。

负责添加microRNA尾巴的酶被称为PAPD5和PAPD7，这些酶的抑制剂已经在包括乙型肝炎在内的其他疾病的人类临床试验中进行了研究。防止microRNA长尾巴的加入稳定了microRNA的结构，增加了它们的水平，并恢复了这些干细胞的正常血细胞形成。这些作者正在与行业伙伴合作，开发新的PAPD5和PAPD7抑制剂，专门用于治疗这种疾病和类似的疾病。

Batista说，“我们正在与不同的公司合作，开发更好和更特异性的PAPD5抑制剂来治疗这种罕见的骨髓衰竭综合征。在我的实验室里，我们是罕见疾病研究的大力倡导者。综合来看，罕见病一点都不罕见，这些患者值得我们关注。抑制PAPD5有望成为其他骨髓衰竭综合征的潜在治疗方法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ho-Chang Jeong et al. USB1 is a miRNA deadenylase that regulates hematopoietic development. Science, 2023, doi:10.1126/science.abj8379.