以紫杉醇为代表的紫杉类药物(Taxanes),用于抗癌治疗已有30多年,而且至今仍是乳腺癌、卵巢癌等实体癌症化疗的“中流砥柱”。按作用机制来分类的话,紫杉类药物一般被视为微管蛋白抑制剂,主要通过抑制癌细胞分裂起效。

但如果觉得紫杉类药物只有这一种抗癌机制,那真就小看它们了。随着科研探索的不断深入,紫杉类药物影响免疫微环境、调节抗肿瘤免疫应答的作用,也在一点点浮现出来,这在癌症免疫治疗的大时代无疑更具价值。

近期,荷兰癌症研究所的科学家们在Cancer Cell上发表了有关紫杉类药物抗癌机制的最新研究成果,首次揭示紫杉类药物可诱导T细胞释放有细胞毒性的胞外囊泡,以诱导癌细胞凋亡,并能同时增强T细胞受体(TCR)依赖性和非依赖性的癌细胞杀伤能力,本次发现还有望指导低毒高效的抗癌药物研发[1]。


(资料图)

论文首页截图

荷兰研究者们此前就借助单细胞测序技术发现,含紫杉类药物化疗方案对乳腺癌患者的疗效,与肿瘤内浸润的T细胞数量有关[2],因此首先尝试复现这一发现。动物实验显示,在多柔比星+环磷酰胺化疗(AC)基础上加用多西他赛(即AC+T方案),仅能在未清除T细胞的小鼠中完全清除植入的乳腺癌肿瘤。

与仅使用AC方案化疗的肿瘤相比,AC+T方案处理后的肿瘤内,CD4阳性和CD8阳性T细胞的浸润都明显增多,它们在类器官中诱导癌细胞凋亡的能力也增强了,而且要想有效清除肿瘤,两类T细胞就缺一不可。进一步实验显示,多西他赛直接体外处理,可以有效增强CD4阳性和CD8阳性T细胞的杀伤力。

AC+T方案增强肿瘤内浸润T细胞的战斗力

有了现象,接下来就是对紫杉类药物调控机制的分析了。研究者们首先在显微镜下看到,经多西他赛处理后的T细胞杀伤癌细胞时,并不用与癌细胞直接接触,意味着杀伤可能是非TCR依赖性的,抑制TCR信号通路和敲除相关基因的实验也证实了这一点,但T细胞并不会以这种手段伤害无辜的正常上皮细胞。

不用接触就能“见血”,研究者们当然要深挖T细胞是如何做到这一点的,为此研究者们分别获取了源自多西他赛处理T细胞和普通T细胞的条件培养液(CM),发现虽然同是条件培养液,但前者诱导肿瘤类器官凋亡的能力更强,而且与CM中残留的多西他赛无关,说明CM中由T细胞释放的某些物质可能才是关键。

质谱分析显示,多西他赛处理显著增加了CD4阳性和CD8阳性T细胞分泌的蛋白质,且这些蛋白质大多常见于细胞外囊泡(EVs)之中;用EVs直接处理T细胞,也能增强它们的细胞毒性,这也与此前实验的发现相符。

多西他赛处理后的EVs,是增强T细胞杀伤力的关键

不过,多西他赛等紫杉类药物即使能增强T细胞杀伤力,直接转化到临床应用也较难,因为紫杉类药物的外周神经毒性等副作用比较突出,为此研究者们尝试将多西他赛处理72小时的T细胞过继性转移到小鼠体内,发现T细胞仍可以有效延缓肿瘤生长,且不受免疫抑制性细胞的显著约束。

以多西他赛处理的T细胞作为“过继性细胞疗法”

这意味着在未来的临床实践中,如果想借助紫杉类药物的免疫增效能力,可能只需要从患者体内提取肿瘤反应性T细胞,经多西他赛处理后再回输即可,并不需要系统性注射紫杉类化疗药,动物实验也验证了这种思路的可行性。

稍显遗憾的是,本次研究并未进一步分析多西他赛处理后,T细胞分泌的EVs中起关键作用的调节组分,暂时还不能直接揭示关键的药物研发目标,但随着技术手段的不断进步,完全解密相关机制应该也不远啦。说不定其它老牌化疗药物,也能藏着这样的惊喜呢?

参考文献:

[1]Vennin C, Cattaneo C M, Bosch L, et al. Taxanes trigger cancer cell killing in vivo by inducing non-canonical T Cell cytotoxicity[J].Cancer Cell, 2023, 41(6): 1170-1185.e12.

[2]Kester L, Seinstra D, van Rossum A G J, et al. Differential Survival and Therapy Benefit of Patients with Breast Cancer Are Characterized by Distinct Epithelial and Immune Cell Microenvironments[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(5): 960-971.

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