当1901年爱洛斯·阿尔茨海默接诊一位因记忆障碍、胡言乱语而被送进精神病院的名叫奥古斯特·登特的女性时,他可能也不会想到自己的名字将因这个女性所患的疾病而被历史铭记[1]。

阿尔茨海默病(AD),现今患病人数最多的神经退行性疾病,在1906年被爱洛斯·阿尔茨海默医生首次报道,其病理特征为淀粉样蛋白β(Aβ)和Tau蛋白等异常沉积而导致的神经斑和神经元纤维缠结[2]。因此,研究人员将AD的发病原因归结于Aβ错误折叠和Tau蛋白过度磷酸化,进而激活神经炎症、氧化应激等导致神经元变性、死亡[3]。


(资料图)

然而,研究人员逐渐发现,多种其他因素也参与AD的发病机制,这其中就包括感染性因素。那么,感染性因素在AD中到底扮演了怎样的角色呢?其与传统理论间的关系又是怎样的呢?

近日,来自以色列希伯来大学的Tamir Ben‑Hur教授团队在《分子神经退行性疾病》杂志发表重磅综述[4],将感染性因素与传统Aβ理论相融合,提出相应假说:感染可通过细菌淀粉样蛋白和其他病原体相关分子模式(PAMP,指病原微生物表面存在一些人体宿主所没有的,但为许多相关微生物所共有的结构恒定且进化保守的分子结构,如细菌的脂多糖等)加重AD大脑淀粉样斑块病理的进展,同时AD大脑病理的进展增加了其对感染性物质来源的PAMP神经毒性的易感性,两者的相互作用构成恶性循环,共同导致AD发展。

论文首页截图

淀粉样蛋白沉积是AD发生的必要不充分条件

其实直到现今,淀粉样蛋白假说仍是解释AD发病机制的主流学说,但多项研究对该假说提出的质疑也不无道理。首先是大脑出现淀粉样蛋白沉积与患者患上AD之间具有几十年的时间差,病理学研究至今也未证明Aβ沉积、痴呆症状之间的直接关联或因果关系[5]。其次,携带与Aβ过度沉积和家族性AD相关突变人类基因的转基因AD小鼠虽然在高龄时大脑具有大量淀粉样蛋白沉积,但神经元死亡却不明显甚至很轻微[6]。

这些研究表明,对于AD的发病,淀粉样蛋白沉积可能是必要的,但并不足以导致神经变性死亡,即为必要不充分条件。

此外,针对Aβ开发的临床药物一一在临床试验中折戟,这也促使着科学家们寻找AD治疗的新靶点。

系统性感染与AD的关联

系统性感染性因素与AD的关联由来已久,且有越来越多的证据表明系统性感染与AD之间存在联系,多个研究表明系统性感染与AD患者的长期认知功能下降显著相关[7, 8]。

系统性感染与AD患者认知功能相关

但系统性感染是如何促进AD的发生发展呢?这就不得不提到血脑屏障(BBB)了。

科学家发现,在AD早期,BBB就被破坏。对轻度认知障碍和早期AD患者的神经成像研究表明,在大脑萎缩或出现痴呆症状之前,海马以及多个灰质和白质区域发生了就存在BBB的破坏[9, 10],且转基因AD小鼠模型的BBB完整性也在早期就受到损害,甚至出现在淀粉样蛋白沉积之前[11]。AD早期BBB的破坏使得感染的病原体或PAMP可侵犯中枢神经系统,并对其造成一定影响[12]。

牙周炎与AD

比如说AD的一个公认的感染相关病因——牙周炎。前瞻性研究表明,牙周炎与AD患者的促炎状态增加和认知功能下降有关[13],而潜在的机制有三个。

首先,牙周炎引起局部产生炎症因子,这些炎症因子能够进入循环,然后穿透功能失调的BBB到达中枢神经系统。

其次,已有研究表明,牙周炎对三叉神经的刺激可能通过神经传导诱导中枢神经系统产生细胞因子,对Aβ激活小胶质细胞起到协同作用,促进AD的发展[14]。

第三个机制为导致牙周炎的病原体释放的内毒素(革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分)透过BBB进入中枢神经系统[15],通过激活包括小胶质细胞在内的免疫细胞表面的TLR4导致炎症激活[16],加重了AD大脑病理的进展,特别是Aβ的产生和聚集以及Tau的过度磷酸化[17, 18]。

肠道菌群与AD

另一个与AD之间可能相关的系统性感染性因素为肠道菌群。肠道中的微生物数量比大脑中的整个细胞数目都多[19]。研究表明,与年龄和性别匹配的人相比,AD患者的肠道微生物发生了明显变化,微生物多样性明显减少,组成明显不同[20]。

此外,在转基因AD小鼠模型中的研究表明,肠道微生物的干预可以减少大脑淀粉样蛋白沉积和减轻神经炎症[21]。这些研究都表明肠道菌群可能对AD的发生发展产生影响。

肠道菌群与AD关系密切

肠道微生物可产生TLR2激动剂(TLR2是Aβ诱导小胶质细胞激活的受体[22]),如脂磷壁酸等,TLR2激动剂对小胶质细胞神经毒性激活的可能在AD的发病机制中起到作用,抑制TLR2下游信号可阻止AD病理的进展和AD转基因小鼠神经元的死亡[23]。

除了诱导中枢神经系统的炎症,肠道微生物还可直接导致Aβ的沉积。

肠道革兰氏阴性细菌分泌Curli蛋白,其结构与病理性Aβ十分相似,且可以强烈地激活免疫细胞并诱导抗菌反应[24]。这种细菌淀粉样蛋白在脑内沉积后,可被天然免疫细胞识别为PAMP,通过Toll样受体2(TLR2)和CD14激活免疫细胞,促进神经炎症[25]。

鉴于Aβ和细菌淀粉样蛋白Curli的结构相似,有研究提出Aβ是一种抗微生物多肽,AD大脑中病理性的Aβ沉积可能是大脑固有免疫系统的防御性、抗细菌反应[26]。脑源性Aβ捕获并中和入侵的病原体,其寡聚化是导致AD的关键步骤,同时也可能是为了促进其抗菌活性[27]。

直接侵犯大脑的病原体与AD

除了系统性感染,直接侵犯大脑的病原体对AD的发生发展也可能起到关键作用,如单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒、真菌和细菌等[4]。这其中研究最多的为HSV。

与年龄匹配的健康人相比,AD患者大脑中HSV1 DNA的水平显著升高[28],在感染HSV1患者中观察到AD典型的病理特征如Aβ和Tau蛋白异常沉积,并在抗病毒治疗后减少[29]。与之相一致的是,流行病学研究表明,与仅存在抗HSV抗体相比,HSV1的重新激活(存在抗HSV IgM和IgG抗体)使AD的风险增加一倍[30]。

HSV1在AD发病机制中可能起到关键作用的另一个证据为HSV1病毒倾向于侵犯大脑内嗅皮层和颞叶,与AD早期病理变化的区域定位一致[31]。这提示了HSV1感染在AD早期可能起到的致病作用。

事实上,嗅觉障碍为AD最早的临床症状之一[32],病原体可能通过鼻腔-嗅神经-嗅球-内嗅皮层的途径进入中枢神经体系统[33],在人类嗅球中可以观察到HSV1[34]、肺炎衣原体[35]和SARS-CoV-2(新冠病毒)[36]。这细思极恐啊,新冠病毒在全球大流行感染的人数可十分恐怖,假如其真的对AD的发生发展起到重要作用,那几十年后将会造成灾难性后果。

感染与Aβ沉积构成恶性循环

以上研究均有力地表明了感染可通过细菌淀粉样蛋白和其他PAMP的方式加重AD大脑淀粉样斑块病理的进展,然而在同时,AD大脑的病理性改变对于中枢神经系统对感染性因素敏感性的增加也起到十分关键的作用,这一过程很可能是由慢性Aβ沉积诱导的神经炎症和受损的BBB共同作用的结果。

在这两者构成的恶性循环下,受损的BBB使微生物PAMP能够渗透到中枢神经系统,促进神经元的死亡,最终导致AD的发病。对于这一观点,Tamir Ben‑Hur教授团队在先前的研究中已经获得了一些证据,如在BBB受损的AD小鼠中,PAMP可诱导大脑神经元变性,但在BBB正常的小鼠中,PAMP则不能导致神经元死亡[37]。

值得注意的是,虽然目前大多数关于AD感染病因学的研究都集中在单个病原体上,但越来越多的证据支持多微生物导致AD的假说。因此,累积接触多种病原体可能会造成“感染负担”加重,从而导致AD的发生发展[4]。

AD的Aβ和感染性假说的融合:Aβ的沉积导致中枢神经系统对来自全身环境的系统性感染及PAMP的易感性增加,同时,感染源和PAMP加重了AD的病理和神经元的死亡,导致恶性循环。

在这篇综述中,研究人员强调了感染及其产物在AD发病中的作用,并提出了Aβ和感染性假说在AD发生发展中的协同假说。

淀粉样蛋白沉积本身可能不会导致神经变性,但会导致大脑对感染性物质神经毒性作用敏感性的增加。在这种机制下,感染衍生的PAMP诱导的神经变性可能会被隐藏起来,由于其往往发生在已经表现出明显的小胶质细胞增生和AD病理变化的大脑区域,这导致科学家们忽视了它们的作用。

对于AD患者和他们的家属而言,世界上最遥远的距离可能不仅仅是生与死,而是曾经最熟悉、最亲密的人在眼前,却想不起他(她)的名字。衷心希望AD的研究尽快出现突破性进展,找到相应的治疗靶点,给这些患者及其家庭带来曙光。

参考文献

1. Soria Lopez JA, Gonzalez HM, Leger GC: Alzheimer"s disease. Handb Clin Neurol 2019, 167:231-255.

2. Mawuenyega KG, Sigurdson W, Ovod V, Munsell L, Kasten T, Morris JC, Yarasheski KE, Bateman RJ: Decreased clearance of CNS beta-amyloid in Alzheimer"s disease. Science 2010, 330(6012):1774.

3. Lane CA, Hardy J, Schott JM: Alzheimer"s disease. Eur J Neurol 2018, 25(1):59-70.

4. Ganz T, Fainstein N, Ben-Hur T: When the infectious environment meets the AD brain. Mol Neurodegener 2022, 17(1):53.

5. Gouras GK, Olsson TT, Hansson O: beta-Amyloid peptides and amyloid plaques in Alzheimer"s disease. Neurotherapeutics 2015, 12(1):3-11.

6. Fainstein N, Dan-Goor N, Ben-Hur T: Resident brain neural precursor cells develop age-dependent loss of therapeutic functions in Alzheimer"s mice. Neurobiol Aging 2018, 72:40-52.

7. Holmes C, El-Okl M, Williams AL, Cunningham C, Wilcockson D, Perry VH: Systemic infection, interleukin 1beta, and cognitive decline in Alzheimer"s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003, 74(6):788-789.

8. Perry VH, Cunningham C, Holmes C: Systemic infections and inflammation affect chronic neurodegeneration. Nat Rev Immunol 2007, 7(2):161-167.

9. van de Haar HJ, Jansen JFA, Jeukens C, Burgmans S, van Buchem MA, Muller M, Hofman PAM, Verhey FRJ, van Osch MJP, Backes WH: Subtle blood-brain barrier leakage rate and spatial extent: Considerations for dynamic contrast-enhanced MRI. Med Phys 2017, 44(8):4112-4125.

10. Sweeney MD, Montagne A, Sagare AP, Nation DA, Schneider LS, Chui HC, Harrington MG, Pa J, Law M, Wang DJJet al: Vascular dysfunction-The disregarded partner of Alzheimer"s disease. Alzheimers Dement 2019, 15(1):158-167.

11. Montagne A, Zhao Z, Zlokovic BV: Alzheimer"s disease: A matter of blood-brain barrier dysfunction?J Exp Med 2017, 214(11):3151-3169.

12. Nelson AR, Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV: Neurovascular dysfunction and neurodegeneration in dementia and Alzheimer"s disease. Biochim Biophys Acta 2016, 1862(5):887-900.

13. Ide M, Harris M, Stevens A, Sussams R, Hopkins V, Culliford D, Fuller J, Ibbett P, Raybould R, Thomas Ret al: Periodontitis and Cognitive Decline in Alzheimer"s Disease. PLoS One 2016, 11(3):e0151081.

14. Dioguardi M, Crincoli V, Laino L, Alovisi M, Sovereto D, Mastrangelo F, Russo LL, Muzio LL: The Role of Periodontitis and Periodontal Bacteria in the Onset and Progression of Alzheimer"s Disease: A Systematic Review. J Clin Med 2020, 9(2).

15. Sadrameli M, Bathini P, Alberi L: Linking mechanisms of periodontitis to Alzheimer"s disease. Curr Opin Neurol 2020, 33(2):230-238.

16. Lasselin J, Schedlowski M, Lekander M, Hadamitzky M: Editorial: Clinical Relevance of the Immune-to-Brain and Brain-to-Immune Communications. Front Behav Neurosci 2018, 12:336.

17. Asti A, Gioglio L: Can a bacterial endotoxin be a key factor in the kinetics of amyloid fibril formation?J Alzheimers Dis 2014, 39(1):169-179.

18. Lee JW, Lee YK, Yuk DY, Choi DY, Ban SB, Oh KW, Hong JT: Neuro-inflammation induced by lipopolysaccharide causes cognitive impairment through enhancement of beta-amyloid generation. J Neuroinflammation 2008, 5:37.

19. Thursby E, Juge N: Introduction to the human gut microbiota. Biochem J 2017, 474(11):1823-1836.

20. Jiang C, Li G, Huang P, Liu Z, Zhao B: The Gut Microbiota and Alzheimer"s Disease. J Alzheimers Dis 2017, 58(1):1-15.

21. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P, Musch MW, Liao F, Ward JF, Holtzman DMet al: Antibiotic-induced perturbations in gut microbial diversity influences neuro-inflammation and amyloidosis in a murine model of Alzheimer"s disease. Sci Rep 2016, 6:30028.

22. Liu S, Liu Y, Hao W, Wolf L, Kiliaan AJ, Penke B, Rube CE, Walter J, Heneka MT, Hartmann Tet al: TLR2 is a primary receptor for Alzheimer"s amyloid beta peptide to trigger neuroinflammatory activation. J Immunol 2012, 188(3):1098-1107.

23. Rangasamy SB, Jana M, Roy A, Corbett GT, Kundu M, Chandra S, Mondal S, Dasarathi S, Mufson EJ, Mishra RKet al: Selective disruption of TLR2-MyD88 interaction inhibits inflammation and attenuates Alzheimer"s pathology. J Clin Invest 2018, 128(10):4297-4312.

24. Gallo PM, Rapsinski GJ, Wilson RP, Oppong GO, Sriram U, Goulian M, Buttaro B, Caricchio R, Gallucci S, Tukel C: Amyloid-DNA Composites of Bacterial Biofilms Stimulate Autoimmunity. Immunity 2015, 42(6):1171-1184.

25. Friedland RP: Mechanisms of molecular mimicry involving the microbiota in neurodegeneration. J Alzheimers Dis 2015, 45(2):349-362.

26. Kumar DK, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, Lefkowitz A, McColl G, Goldstein LE, Tanzi REet al: Amyloid-beta peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer"s disease. Sci Transl Med 2016, 8(340):340ra372.

27. Moir RD, Lathe R, Tanzi RE: The antimicrobial protection hypothesis of Alzheimer"s disease. Alzheimers Dement 2018, 14(12):1602-1614.

28. Itzhaki RF: Herpes simplex virus type 1 and Alzheimer"s disease: increasing evidence for a major role of the virus. Front Aging Neurosci 2014, 6:202.

29. Wozniak MA, Frost AL, Itzhaki RF: Alzheimer"s disease-specific tau phosphorylation is induced by herpes simplex virus type 1. J Alzheimers Dis 2009, 16(2):341-350.

30. Lovheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson LG, Elgh F: Reactivated herpes simplex infection increases the risk of Alzheimer"s disease. Alzheimers Dement 2015, 11(6):593-599.

31. Ball MJ: "Limbic predilection in Alzheimer dementia: is reactivated herpesvirus involved?". Can J Neurol Sci 1982, 9(3):303-306.

32. Marin C, Vilas D, Langdon C, Alobid I, Lopez-Chacon M, Haehner A, Hummel T, Mullol J: Olfactory Dysfunction in Neurodegenerative Diseases. Curr Allergy Asthma Rep 2018, 18(8):42.

33. Mori I, Nishiyama Y, Yokochi T, Kimura Y: Olfactory transmission of neurotropic viruses. J Neurovirol 2005, 11(2):129-137.

34. Lin WR, Casas I, Wilcock GK, Itzhaki RF: Neurotropic viruses and Alzheimer"s disease: a search for varicella zoster virus DNA by the polymerase chain reaction. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997, 62(6):586-589.

35. Balin BJ, Gerard HC, Arking EJ, Appelt DM, Branigan PJ, Abrams JT, Whittum-Hudson JA, Hudson AP: Identification and localization of Chlamydia pneumoniae in the Alzheimer"s brain. Med Microbiol Immunol 1998, 187(1):23-42.

36. Serrano-Castro PJ, Estivill-Torrus G, Cabezudo-Garcia P, Reyes-Bueno JA, Ciano Petersen N, Aguilar-Castillo MJ, Suarez-Perez J, Jimenez-Hernandez MD, Moya-Molina MA, Oliver-Martos Bet al: Impact of SARS-CoV-2 infection on neurodegenerative and neuropsychiatric diseases: a delayed pandemic?Neurologia (Engl Ed) 2020, 35(4):245-251.

37. Lax N, Fainstein N, Nishri Y, Ben-Zvi A, Ben-Hur T: Systemic microbial TLR2 agonists induce neurodegeneration in Alzheimer"s disease mice. J Neuroinflammation 2020, 17(1):55.

推荐内容