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成功的胰腺导管腺癌（PDAC）免疫疗法需要优化并维持活化的效应T细胞（Teff），近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Multi-omic analyses of changes in the tumor microenvironment of pancreatic adenocarcinoma following neoadjuvant treatment with anti-PD-1 therapy”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究分析胰腺癌的肿瘤微环境，揭示了肿瘤对免疫疗法产生耐受性的原因，相关研究结果有望帮助开发新型胰腺癌疗法策略。

本文研究是2015年研究人员所进行的平台试验研究的最新成果，该试验旨在研究胰腺癌患者在手术前（新辅助治疗）和手术后（辅助治疗）进行免疫治疗的疗效。这一平台试验能促使研究人员利用试验所产生的数据来在相同临床试验中推动治疗胰腺癌免疫疗法的开发。

这项研究中，研究人员利用样本库中储存的生物样本进行研究，并通过采用多组学策略来研究肿瘤微环境的组织、细胞和分子结构，这意味着研究人员或许就能揭示肿瘤中所发生的遗传改变（DNA）、转录组改变（RNA）和蛋白质表达的差异。胰腺癌倾向于抑制机体的免疫反应并预防免疫效应细胞（比如T细胞）杀灭肿瘤细胞，研究者将其称之为肿瘤“冷微环境”，在平台试验中，他们深入分析了肿瘤的微环境，即能抑制免疫反应的胰腺肿瘤中内和细胞和周围的细胞。

科学家在肿瘤微环境中发现能让免疫疗法更加有效治疗胰腺癌的关键。

图片来源：Cancer Cell (2022). DOI:10.1016/j.ccell.2022.10.001

如今研究人员已经研究了两种形式的疗法能刺激机体T细胞攻击癌细胞（单独使用或联合使用），包括抗PD-1免疫疗法，其能阻断免疫检查点，而癌细胞用其来关闭针对癌症的免疫反应，从而释放出机体抵御癌症的免疫反应；研究者所研究的另外一种免疫疗法名为GVAX，其是一种能刺激患者机体免疫系统攻击癌症的治疗性疫苗。随后研究人员发现了胰腺癌肿瘤微环境中的两个主要的缺陷，其中一个就是T细胞已经被耗竭并没有足够的活性，另一个就是浸润到肿瘤微环境中的骨髓细胞会阻止T细胞激活从而抵御胰腺癌细胞，即使是在使用GVAX疗法和抗PD-1免疫疗法治疗之后。

研究者Zheng说道，骨髓细胞的一个主要组分—中性粒细胞（免疫细胞抵御感染时所产生）或能被胰腺癌细胞拦截从而抑制机体的T细胞激活。基于这些研究发现，研究人员开始测试两种疗法策略：抗CD137激动剂抗体疗法联合抗PD-1免疫疗法来激活T细胞、抗IL-8中性粒细胞阻断抗体疗法联合抗PD-1免疫疗法阻止T细胞的失活。如今研究人员观察到了非常有希望的活性，他们认为上述联合疗法或许就能改善患者术后的无疾病生存率。

综上，本文研究结果为阐明胰腺导管腺癌中的PD-1调节的免疫通路提供了重要的见解，相关研究结果或有望帮助指导科学家们开发包括TAN（肿瘤相关的中性粒细胞，tumor-associated neutrophils）调节子和T细胞激活子在内的更有效的组合性治疗策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Keyu Li，Joseph A. Tandurella，Jessica Gai, et al. Multi-omic analyses of changes in the tumor microenvironment of pancreatic adenocarcinoma following neoadjuvant treatment with anti-PD-1 therapy, Cancer Cell (2022). DOI:10.1016/j.ccell.2022.10.001