遗传性弥漫性癌症（HDGC）是一种常染色体显性癌症综合征，归因于CDH1内的种系突变，该种突变导致多达3%的胃癌。尽管HDGC并不常见，但由于其高外显率、发病年龄早以及诊断晚的倾向，它引发了一个重大的健康问题。

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主要是DGC早期发病的风险以及小叶性乳腺癌风险的升高。HDGC中惰性和早期侵袭性病变的多灶发展为理解驱动向侵袭性表型转变的遗传事件提供了一个独特的机会。通过对疾病发病机制的深入了解，这可能有助于对患者进行风险分层，以指导管理和随访。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02622-3

近日，来自剑桥大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“Current advances in understanding the molecular profile of hereditary diffuse gastric cancer and its clinical implications”的文章，该综述的目的是总结目前对CDH1致病性变异背景下HDGC的理解，然后回顾拟议的进展机制。

HDGC是一种常染色体显性癌症综合征，归因于生殖系CDH1突变，具有早期发病DGC的高风险。HDGC由于其高外显率和死亡率而引发了一个重大的健康问题，除非早期诊断。最终的治疗方法是进行预防性全胃切除术。然而，基于对HDGC背景下进行性病变的分子基础的新见解，研究潜在治疗策略的文献有限。

研究者检查了CDH1种系变异、CDH1的二次命中机制、HDGC的发病机制和潜在的治疗策略。种系突变主要是影响E-钙粘蛋白胞外结构域的截短CDH1变体，通常是由于移码、单核苷酸变体或剪接位点突变。CDH1的第二次体细胞攻击最常见的是通过启动子甲基化发生，但研究仅限于小样本量。

HDGC中惰性病变的多灶发展为理解驱动向侵袭表型转变的遗传事件提供了一个独特的机会。在体外研究中，用突变形式的E-钙粘蛋白转染的细胞失去了抑制Notch信号传导的能力，并且Notch-1活性的增加与细胞凋亡抗性相关。

由于功能丧失突变在治疗上具有挑战性，这些发现为CDH1缺陷细胞的合成致死方法铺平了道路，并在体外取得了一些有希望的结果。未来，如果人们能更好地了解HDGC的分子脆弱性，可能有机会提供替代治疗途径来避免胃切除术。

遗传性弥漫性癌症信号通路概述。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02622-3

综上所述，HDGC是一种罕见的遗传综合征，可显著增加终身罹患癌症的风险，SRC形成的前体阶段为早期拦截提供了独特的机会。在种系CDH1突变的背景下，临床迫切需要对惰性SRC向DGC转变的发病机制和分子机制有更深入的了解。这将有助于对可能进展的患者进行风险分层。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Hui Jun Lim etal.Current advances in understanding the molecular profile of hereditary diffuse gastric cancer and its clinical implications.J Exp Clin Cancer Res. 2023 Mar 4;42(1):57. doi: 10.1186/s13046-023-02622-3.