结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）是结核病（TB）的致病菌，仍然是对全世界公共卫生的主要传染病威胁。据估计，它已经感染了20～30亿人，每年造成约150万人死亡。

如今，在一项新的研究中，来自中国科学院微生物研究所、中国科学院大学、中国药科大学、北京师范大学和首都医科大学的研究人员描述了一种以前未定义的途径，通过该途径，Mtb抵消了宿主的免疫力。具体来说，他们将已知的Mtb蛋白酪氨酸磷酸酶PtpB确定为一种通过劫持宿主泛素（ubiquitin）来抑制宿主炎性体-细胞焦亡（inflammasome-pyroptosis）途径的磷脂磷酸酶（phospholipid phosphatase）。相关研究结果发表在2022年10月14日的Science期刊上，论文标题为“A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin”。论文通讯作者为中国科学院微生物研究所研究员刘翠华（Liu Cuihua）教授和北京师范大学生命科学学院细胞生物学系的邱小波（Qiu Xiaobo）教授。

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刘翠华教授课题组一直在研究Mtb-宿主相互作用的分子机制，该课题组以前的研究为开发基于病原菌-宿主相互作用界面的抗结核病疗法提供了潜在的靶标。

Mtb是一种细胞内病原菌，它产生了许多细胞内生存策略，Mtb和其宿主之间错综复杂的动态相互作用决定了结核病的发生、进展和结果。Mtb进化出的一种有趣的特征是一组类似真核生物的效应蛋白，但是它们的宿主靶标和在病原菌-宿主相互作用中的调节作用在很大程度上还没有被探索出来。

在这项新的研究中，刘翠华教授课题组检查了Mtb的全基因组，以预测具有可能直接靶向宿主因子的真核生物样基序或结构域的分泌性真核生物样蛋白（eukaryotic-like protein，即类似真核生物的蛋白）。通过使用炎性体重组系统来筛选炎性体-细胞焦亡途径的抑制剂，这些Mtb效应蛋白随后接受了进一步的实验分析。

在201种预测的Mtb分泌的真核生物样蛋白中，这些作者发现PtpB是一种关键的细菌效应蛋白，而且Mtb大量分泌PtpB，以抑制NLRP3和AIM2炎性体途径。

随后的实验证实PtpB抑制了GSDMD依赖的细胞因子释放和细胞焦亡，以促进Mtb在巨噬细胞内的生存。从机制上讲，Mtb分泌的PtpB靶向宿主质膜上的磷脂酰肌醇-4-单磷酸（PI4P）和磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸[PI(4,5)P2]并让PI4P和PI(4,5)P2去磷酸化，以抑制GSDMD的N端裂解片段（GSDMD-N）的膜定位，从而阻止GSDMD介导的免疫反应。

有趣的是，PtpB的磷酸酶活性需要PtpB通过其独特的泛素相互作用基序（UIM）样区域与泛素结合。破坏PtpB的磷脂磷酸酶活性或者UIM样区域（UIM-like region）可增强宿主GSDMD依赖的免疫反应，从而减少细胞内病原菌的生存。

这项新的研究揭示了一种以前未被认识的策略，即病原菌通过改变宿主的膜组成来抑制细胞焦亡和对抗宿主的免疫力。这一发现可能会导致通过靶向PtpB-Ub-phospholipid-pyroptosis轴来开发一种潜在的结核病治疗方法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Qiyao Chai et al. A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin. Science, 2022, doi:10.1126/science.abq0132.

2. Scientists reveal protein mechanism behind tuberculosis pathogen successhttps://phys.org/news/2022-10-scientists-reveal-protein-mechanism-tuberculosis.html