阿替利珠单抗单药对EGFR/ALK野生型鳞状或非鳞状局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗有效，这些患者的肿瘤具有高程序性死亡配体1（PD-L1）表达。除PD-L1外，肿瘤突变负荷（TMB）也可能是癌症免疫治疗益处的有用生物标志物。tTMB，通过全外显子组测序和靶向检查组确定，与多种检查点抑制剂的临床获益相关，特别是在单药治疗环境中。TMB还可能识别受益于抗 PD-L1/PD-1 治疗的NSCLC患者以及表达低水平 PD-L1 的患者。然而，多达 30% 的 NSCLC 患者在诊断时可能没有足够的高质量组织活检以进行生物标志物分析，因此需要进行非侵入性癌症免疫治疗生物标志物测定。B-F1RST（NCT02848651）使用基础医学bTMB测定法来评估临床血液样本中的TMB状态，是第一项前瞻性评估在一线治疗中接受阿替利珠单抗单药治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中bTMB的研究。

近日，发表在Nature Medicine上的一篇题为“Blood-based tumor mutational burden as a biomarker for atezolizumab in non-small cell lung cancer: the phase 2 B-F1RST trial”学术论文进行了B-F1RST（NCT02848651）2期试验，评估了bTMB作为一线阿替利珠单抗单药治疗局部晚期或转移期IIIB-IVB非小细胞肺癌（n = 152）的预测性生物标志物。B-F1RST招募了免疫治疗初期IIIB-IVB NSCLC患者，不考虑PD-L1状态，不包括有EGFR突变或ALK改变的患者。主要疗效终点是根据实体瘤1.1版（RECIST 1.1）的反应评估标准，研究者评估的总体缓解率（ORR），以及bTMB≥16（每兆字节14.5个突变）下高和低bTMB亚组之间的无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者评估的PFS、总生存期（OS）和不同bTMB截止点的反应时间，以及安全性。

研究发现，在bTMB≥16组与bTMB<16组中，调查者评估的PFS没有统计学意义。然而，bTMB≥16与较高的ORR有关，而且ORR随着bTMB截止值的增加而改善。且没有看到新的安全信号。在探索性分析中，最大体细胞等位基因频率（MSAF）<1%的患者比MSAF≥1%的患者的ORR更高。然而，进一步的分析表明，这种效应是由更好的基线预后而不是由MSAF本身驱动的。在36.5个月的随访中，对OS的探索性分析发现，bTMB≥16与bTMB<16相关的OS更长。

图 阿替利珠单抗的确诊反应

因此，需要进一步研究和优化检测方法，以开发bTMB作为免疫疗法的预测性、独立的生物标志物或与其他生物标志物一起使用。

参考文献：Kim, E.S., Velcheti, V., Mekhail, T.et al.Blood-based tumor mutational burden as a biomarker for atezolizumab in non-small cell lung cancer: the phase 2 B-F1RST trial.Nat Med(2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01754-x