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男性中最常见的性染色体非整倍体是47 XXY（Klinefelter"sSyndrome，KS）和47 XYY，人口患病率分别约为每100000名男性中有100例和每100000名男性中有18至100例。患有KS的男性通常在青春期出现青春期延迟或成年不育症。其他公认的特征包括成年高个子、高体脂百分比、肌张力差、低骨矿物质密度、神经认知障碍、精神病和人格障碍。KS还与较高的2型糖尿病和静脉血栓栓塞风险相关。
相比之下，47 XYY的特征不太清楚，患者很少被记录在案，所以患者可能自己都不知道他们的核型。因此，与47 XYY相关的报告特征可能会受到抽样偏差的影响，包括高个子、脊柱侧弯、学习困难、肌张力差、中央脂肪高、癫痫发作、哮喘以及情绪和行为问题（例如自闭症和注意力缺陷障碍）。尽管在一些患有XYY的男性中报告了不孕症，但大多数研究报告了正常的性器官发育和生育能力。先前的研究从医疗记录中确定了患有KS或47 XYY的男性，病例的确定是基于对其典型表型特征的识别。因此，报告的这些特征的外显率可能存在偏差，并且忽略了全部临床特征。一种更可靠的替代方法是使用系统测量从大型人群的研究中识别这些个体，以对性染色体非整倍性对未选择疾病的影响进行无偏估计。剑桥大学和埃克塞特大学的研究团队在Genetics in Medicine发表题为“Detection and characterization of male sex chromosome abnormalities in the UK Biobank study”的研究成果（图1）[1]。研究发现，平均约500名男性中就有1人携带额外的X染色体或Y染色体，性染色体表现为XXY或XYY。图1 研究成果（图源：[1]）研究人员从英国生物样本库中收集207067名40-70岁有欧洲血统男性的基因分型阵列或外显子组序列数据，并将这些数据与研究数据和医疗记录数据相关联，分析男性性染色体异常概率和为健康带来的不良后果。研究人员通过SNV（Single-nucleotide Variation）阵列数据，鉴定男性性染色体非整倍体杂合子；从外显子组测序数据，确认男性性染色体非整倍性杂合子；使用疾病关联测试，测试与男性性染色体非整倍体相关的疾病负担；使用研究表型关联测试，测试男性性染色体非整倍体状态与人体测量、生殖、代谢、心血管、学习/记忆和行为研究测量特征的关联；使用核磁共振代谢生物标志物关联测试，测试异常核型和每个代谢性状之间的关联。结果发现：1男性性染色体非整倍体的整体患病率约为1/500从207067名欧洲男性中，确定了356名为性染色体非整倍体（约为1/500）病患。其中，213名男性为47 XXY（103/100000），143名男性为47 XYY（69/100000）。213位XXY男性中有49名（23%）已获诊断，而143位XYY男性中只有1位（0.7%）已获诊断。247 XXY和47 XYY的典型特征量化与具有正常核型的男性（46 XY）相比，KS和47 XYY的男性在儿童期和成年期身高均较高；KS和47 XYY的男性普遍无子女，但KS男性青春期延迟现象更普遍；KS和47 XYY的男性具有较低的流体智力测试分数，获得大学和更高学位的可能性较小；KS和47 XYY的男性更有可能是吸烟者、抑郁症高发者、汤森剥夺指数较高者；KS和47 XYY的男性无伴侣比例较高，更孤独且整体健康状况不佳。347 XXY和47 XYY男性的人体测量学特征与46 XY男性相比，KS和47 XYY男性的BMI（Body Mass Index）更高、总脂肪百分比较高、握力较弱；KS男性的骨密度较低，病理性骨折发生骨质疏松症的可能性更高，而47 XYY男性骨密度稍高。447 XXY和47 XYY男性的荷尔蒙、代谢和血管特征与46 XY男性相比，KS男性血浆总睾酮浓度、血细胞比容和血红蛋白浓度均较低，KS和47 XYY的男性血浆IGF-1（Insulin-like growth factor 1）浓度均较低，且2型糖尿病风险、白蛋白尿、静脉血栓形成、肺栓塞和动脉粥样硬化风险均较高；KS和47 XYY男性的高密度脂蛋白胆固醇水平较低，但47 XYY男性在所有脂质类别中均表现出较低的水平，但甘油三酯较高。547 XXY和47 XYY男性的呼吸特征与46 XY男性相比，KS和47 XYY男性用力呼气量、呼气峰值流量和肺活量均较低，慢性阻塞性肺病和哮喘的患病风险更高。此项研究使用GWAS（Genome-Wide Association Study）或外显子组测序数据确定病例，且男性性染色体非整倍体的个体数量与英国生物银行报告的数量相似，后者发现了355个这样的个体，我们发现358个病例，占99.2%。GWAS阵列基因分型和外显子组测序越来越多地在临床环境中进行，但男性性染色体非整倍体状态并非常规得出。此外，英国生物样本库提供的广泛性状和疾病使此项研究能够系统地量化男性性染色体非整倍体对疾病负担和患者表型的影响。此项研究仍有不足之处：英国生物银行样本的健康志愿者偏见以及与初级保健健康数据的不完整联系，导致KS和47 XYY相关的真实疾病风险可能高于研究的估计值。总之，此项研究结果表明，使用GWAS或外显子组测序数据可以可靠地检测男性性染色体非整倍性。在现实生活中，KS和47 XYY大多未被识别，但他们却有多种潜在疾病（包括代谢和血管疾病）的高风险。虽然还不清楚为何额外性染色体会造成这些疾病风险提升，但这些疾病是可以预防的。当针对现有临床适应症（例如血栓形成风险）进行基因检测时，应考虑男性性染色体非整倍体状态的效用。此外，研究结果反映出人群进行遗传筛查的潜在益处，广泛筛查能让更多性染色体异常的男性得到早期干预、避免相关疾病。
