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脑卒中是全球死亡率位列第二位的重大疾病,分为缺血性脑卒中及出血性脑卒中两种类型,其中缺血性脑卒中占约80%,具有高发病、高致残和高复发等特点。患者通常存在运动、感觉、言语等功能障碍,生活质量受到严重影响。

神经干细胞(Neural stem cell,NSC)具有丰富的再生和分化能力,近年来成为治疗缺血性脑卒中的研究热点。但移植到宿主中的NSC存活和分化率低,因此通过使用佐剂等手段,辅助NSC治疗脑卒中,提高治疗效果,是本领域的迫切需求。

2023年4月27日,华中农业大学董志强课题组,睿健医药科技有限公司魏君团队,与武汉大学中南医院熊南翔团队合作,在国际著名学术期刊eLife上发表了题为:NSC-derived exosomes enhance therapeutic effects of NSC transplantation on cerebral ischemia in mice的研究论文。

该研究应用大脑中动脉栓塞/再灌注(Middle cerebral artery occlusion/reperfusion,MCAO/R)小鼠模型,揭示了神经干细胞(NSC)联合NSC来源的外泌体对缺血性脑卒中具有显著的治疗效果,并阐明了外泌体通过所携带的miRNA调控下游靶基因,从而减轻脑组织氧化应激和炎症、抑制细胞凋亡,进而促进移植NSC的存活和分化,为缺血性脑卒中的治疗提供了新的思路。

该研究通过多种检测手段,发现NSC与NSC分泌的外泌体联合治疗可显著改善MCAO/R小鼠脑梗死情况,增加小鼠脑重,并且相比于NSC单独治疗组和外泌体单独治疗组,NSC与外泌体联合治疗可明显促进MCAO/R小鼠运动功能的恢复。同时,联合治疗可显著减轻MCAO/R小鼠脑中神经元的凋亡,与NSC单独治疗组以及外泌体单独治疗组相比,联合治疗能够显著抑制星形胶质细胞过度增生,从而减少胶质瘢痕的形成,更有效地促进神经重塑。

该研究进一步解析了外泌体的作用机制,结果表明,外泌体能够抑制神经元的凋亡,减轻A1型反应性星胶增殖,联合治疗组小鼠脑内MDA水平及Tnfa、Il1b等炎性细胞因子的表达水平显著降低,抗炎细胞因子Il10表达升高,表明外泌体减轻MCAO/R小鼠脑内炎性微环境,为NSC的定植和分化创造有利的微环境。另外,外泌体可以促进NSC在体内的分化和迁移。进一步的分子机制研究表明,外泌体携带的 miRNA在其中发挥重要作用,miRNA可能通过调控靶基因,促进NSC存活和分化。上述机制研究为外泌体在NSC治疗缺血性脑卒中的临床联合应用新思路提供了重要的理论基础。

图1:NSC联合外泌体对MCAO/R小鼠治疗的机制模式图

总的来说,该研究表明NSC与外泌体联合治疗可以减少 MCAO/R小鼠脑梗死面积和炎症反应,减轻缺血性脑卒中造成的神经损伤,从而促进神经保护和功能恢复,外泌体携带的miRNA可能在其中发挥了重要作用。该研究结果对未来临床使用NSC治疗缺血性脑卒中具有重要的指导意义。

华中农业大学董志强教授、睿健医药科技有限公司魏君教授、武汉大学中南医院熊南翔教授为本文通讯作者,华中农业大学张若琳博士为第一作者。

华中农业大学生物医学与健康学院、生命科学技术学院董志强课题组,聚焦于神经干细胞发育调控、神经损伤与修复领域的研究,相关成果发表于 eLife、Advanced Science、Developmental Cell、Neuron、Briefings in Bioinformatics、Bioactive Materials、Cell Reports(2篇)等期刊。

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