肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%。肺腺癌是非小细胞肺癌最常见的类型。尽管化疗的发展取得了很大进展，但化疗耐药仍然是癌症治疗的障碍。

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多西紫杉醇(Dtx)是一种治疗包括LAD在内的多种癌症的有效药物，但在接受dtx治疗的LAD患者中，由于对dtx的耐药性，肿瘤复发。因此，有必要探讨左前降支DTX耐药的潜在机制。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01605-w

近日，来自苏州大学第一附属医院的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“MARCKSL1–2 reverses docetaxel-resistance of lung adenocarcinoma cells by recruiting SUZ12 to suppress HDAC1 and elevate miR-200b”的文章，该研究证实，MARCKSL1-2通过SUZ12的募集，取消了HDAC1对miR-200b的抑制作用，从而减轻了LAD细胞对DTX的耐药性。MARCKSL1-2有望成为改善LAD化疗效果的靶点。

长的非编码RNA(LncRNAs)与多种癌症的发生有关。在之前的研究中，研究者证明了HDAC1/4介导的microRNA-200b沉默(miR-200b)增强了人肺腺癌(LAD)细胞对多西紫杉醇(DTX)的耐药性。

在此，研究者探讨了lncRNA MARCKSL1-2(MARCKSL1-转录变异体2，NR_052852.1)在LAD细胞耐药中的作用。结果发现，耐药LAD细胞中MARCKSL1-2的表达明显降低。通过功能得失实验、克隆形成实验、EDU实验、TUNEL实验和流式细胞仪分析，研究者发现MARCKSL1-2抑制亲本细胞和耐DTX的LAD细胞的生长和对DTX的耐药性。

此外，研究者还发现MARCKSL1-2通过上调miR-200b的表达和抑制HDAC1在LAD中发挥作用。在机制上，MARCKSL1-2将ZEST12的抑制子(SUZ12)招募到组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)的启动子上，以增强HDAC1启动子的组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)，从而降低HDAC1的表达。

MARCKSL1-2通过阻断HDAC1对miR-200b启动子组蛋白乙酰化修饰的抑制作用，上调miR-200b的表达。此外，利用小鼠移植瘤模型进行的体内分析支持MARCKSL1-2的过表达减弱了LAD肿瘤对DTX的耐药性。

MARCKSL1-2在体内抑制肿瘤生长和DTX耐药

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01605-w

本研究阐明了MARCKSL1-2/SuZ12/HDAC1/miR-200b轴在LAD细胞生长抑制和DTX耐药中的作用，提示MARCKSL1-2可能是改善LAD患者化疗的一个有前途的靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Min Jianget al. MARCKSL1–2 reverses docetaxel-resistance of lung adenocarcinoma cells by recruiting SUZ12 to suppress HDAC1 and elevate miR-200b. Mol Cancer.2022 Jul21;21(1):150.doi: 10.1186/s12943-022-01605-w.