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非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种较常见的慢性肝病,NASH患者发生肝细胞癌(HCC,最常见的肝癌形式)的风险较高,但目前还没有针对NASH本身及其相关后遗症的有效药物疗法,也尚不清楚是哪些肝脏微环境中的分子和细胞将NASH与肝癌联系起来的。

8月15日,Cell Metabolism发表了密歇根大学生命科学研究所的一项最新研究:脂肪细胞分泌的激素Neuregulin 4(NRG4)可以抑制小鼠肝脏肿瘤的生长。这些发现为开发针对HCC的疗法提供了概念验证。

来源:Cell

研究人员发现,饮食诱导的NASH的特征是诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAM)样巨噬细胞和肝脏中细胞毒性CD8+ T细胞衰竭。脂肪细胞来源的内分泌因子NRG4作为激素检查点,在NASH期间抑制这种病理过程。

在小鼠模型中,敲除NRG4基因后,肿瘤发生事件显著增加,比未敲除的对照组高出2.6倍。另外,NRG4缺失会加重肿瘤易发性肝免疫微环境和NASH相关肝癌的发生。相反,NRG4过表达对小鼠有保护作用。在治疗环境中,重组NRG4-Fc融合蛋白在抑制肝癌和延长小鼠生存方面表现出显著的效力。

NRG4作为肝癌靶点的机制(来源:Cell官网)

所以,NRG4基因在调节肝脏免疫微环境和NASH相关肝细胞癌中发挥重要作用。这些发现为靶向NRG4激素检查点介入肝癌治疗铺平了道路。

当然,在将NRG4用作肝细胞癌的治疗剂之前,还需要进行更多的研究。该团队计划研究提高激素有效性的方法,并更好地了解其对肝脏中巨噬细胞和T细胞的调节作用。

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