每日热讯!Biomaterials: 植入式“工程菌微囊”用于蛋白质药物生产与递送
时间:2022-06-13 09:31:07 来源:生物谷
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缓释制剂皮下给药是递送蛋白质药物常用的策略,可避免首过效应,生物利用度高。然而,传统的缓释策略只能装载有限的药物,持续性仍然不足。工程益生菌作为一种新兴的“生物活药”,具有体内自我复制、持续生产药物等特殊功能,有望为皮下药物递送提供新策略。基于此,天津大学王汉杰课题组 开发了工程菌微囊,用于在皮下持续生产和递送蛋白类药物分子,相关成果发表在Biomaterials,题目为“Hydrogel microcapsules containing engineered bacteria for sustained production and release of protein drugs”。研究思路: 利用合成生物学技术设计改造工程菌底盘细胞,构建“生产-裂解”基因回路,用于生产释放相关蛋白因子,接着利用水凝胶微胶囊技术将构建好的工程菌封装起来,然后利用小鼠模型,探讨其皮下包埋后的安全性、持久释放性及相关疾病的调控效果,最后利用光遗传学探讨了对植入式“工程菌微囊”的清除效应。研究要点: (1)“生产-裂解”基因回路的构建:为了实现基于工程菌的蛋白质生产与递送,需要首先构建出用于蛋白质产物释放通用型回路。通过LuxI-LuxR群感响应系统控制裂解蛋白的表达,可实现工程菌群感裂解,并将表达的蛋白质产物持续释放到胞外。本文构建的“生产-裂解”基因回路可驱动工程菌以1.5小时左右为周期震荡裂解,并维持产物在培养基中的持续释放。(2)工程菌微囊的构建:为了将工程菌持久、安全的在皮下发挥作用,需要对工程菌进行封装。将工程菌封装于壳聚糖微囊,可避免工程菌的泄露。同时,工程菌微囊,仍可实现“生产-裂解”基因回路的功能,将蛋白质产物释放到微囊外。实验结果表明,微囊可以有效地限制工程菌泄露,保证了系统的安全性;可持续释放产物,最大允许纳米级别的蛋白质组装产物细菌微组分(BMC)释放到微囊外;可在体内持续表达近红外荧光蛋白,通过活体成像观察,工程菌微囊功能在体内维持不少于15天。(3)工程菌微囊的疾病防治初探:探索工程菌微囊生产释放重组蛋白产物,用于动物模型疾病防治的可行性。以糖尿病大鼠模型为例,将工程菌微囊植入皮下,可2周内持续生产释放重组多肽Exendin-4,使血糖降低约9个单位;在另一个例子中,工程菌微囊可释放以BMC为载体的OVA亚单位疫苗,在小鼠体内成功激活免疫并发挥了针对B16-OVA肿瘤的预防作用。(4)光遗传清除策略的探讨:为了确保工程菌在使用完毕后能够被清除,进一步保证工程菌微囊皮下给药安全性,本研究设计并构建了工程菌的光遗传清除策略。首先设计了基于蓝光响应系统EL222的光遗传清除基因回路,该回路采用了黑暗诱导解毒蛋白ccdA、蓝光诱导毒素蛋白ccdB表达的策略,在受到488nm激光照射时,工程菌实现死亡。携带光遗传清除基因回路的工程菌微囊,在体外或体内受到蓝光照射时,其中存活的工程菌均能降低约3个数量级。本项工作构建了一种基于“工程菌微囊”的新型生物活药,可一次性皮下注射给药实现持久的蛋白质药物生产与递送,提供了在皮下应用工程菌的新策略。该论文的第一作者是天津大学生命科学学院韩春丽,共同一作是天津大学生命科学学院张新宇,通讯作者为天津大学生命科学学院王汉杰,共同通讯作者为天津医科大学肿瘤医院赵培起。该研究工作获得国家重点研发计划“合成生物学”专项、国家自然科学基金委员会优秀青年科学基金项目、面上项目等经费资助。
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