《科学》杂志日前公布了2021年度十大科学突破评选结果。在这十大科学突破中，有7项涉及生物医学，其中一项是单克隆抗体药物。《科学》杂志对此的评价是，2021年单克隆抗体开始在对抗新冠病毒和其他威胁生命的病原体，包括艾滋病病毒和疟疾寄生虫等方面显现出效果。
事实上，我国已经有两款对抗新冠病毒的单克隆抗体药物获得国家药监局紧急授权批准。那么，什么是单克隆抗体药物？它经历了什么样的发展？
一些新冠肺炎康复者和接种过疫苗的民众来到医院捐献拥有抗体的血浆，以用于新冠肺炎重症患者的治疗。新华社
用肿瘤生产单克隆抗体
人体中，除了大脑，最复杂的部分当属免疫系统。
“从某种意义上讲，我们其实是生活在‘细菌吃人’的世界，各种细菌永无宁日地侵蚀着我们，把我们当作它们繁殖后代的最好场所，而能帮助我们，为我们担当防御卫士的就是抗体了。”省免疫学会理事张风肖说。
抗体是由全副武装的B细胞生成的、呈Y字形的蛋白质，生活在血液和细胞间流体中。每种抗体模型担负一种使命，通过化学触觉识别所遇到的其他分子。
当细菌、病毒等入侵人体，会触发我们免疫系统的保护程序，尽快清除这些不速之客。其中，抗体就发挥着主要作用。
抗体疗法，就是用基于这些抗体研发的药物治疗患者。
“抗体能特异性地与疾病相关细胞或分子结合，它们的主要作用有2种。”张风肖介绍，其一，甄别有害对象。在有害细胞或病原体上挂上标签，刺激患者的免疫系统来攻击它们。其二，中和关键分子。如抢先与新冠病毒进入人体细胞所必需的“门户分子”结合，让病毒无从感染。
抗体疗法的专一性，让它能避免伤及正常组织，减少副作用，是“精准医疗”时代备受关注的分子靶向疗法的代表。
平常语境中，靶向药物、靶向疗法等概念，在癌症治疗中更常被提及，但实际上，抗体疗法越来越多地被运用到了感染性疾病治疗中。
新冠肺炎暴发之初，“血浆疗法”一度冲上热搜，其本质就是抗体疗法。
“新冠肺炎恢复者的血浆中含有多种天然抗体，可用来救治尚未产生足够抗体的患者。”张风肖说，但血浆疗法看似天然，实际上不确定因素很多。如治疗性血浆来源有限；不同人血浆中的抗体浓度及活性不尽相同，效果难以把控；除有用抗体外，血浆中也含有较多杂质，容易产生不良反应，或引发安全性风险等。
相对而言，成分单一、剂量精准的抗体药物比血浆的安全性更高，疗效更显著。其中，单克隆抗体药物最为常用。
人体的免疫B细胞是制造天然抗体的兵工厂，多种B细胞可以产生多种不同抗体。单克隆抗体就是由单一种类的B细胞克隆产生的高度均一的、只针对某一特定目标的抗体。
肿瘤细胞有无限繁殖的能力，让人头疼不已，科学家们却巧妙地利用这种特性，将具有分泌特异抗体能力的B细胞和肿瘤细胞（如骨髓瘤细胞）融合，形成杂交瘤，来生生不息、源源不断产生具有治疗效果的抗体。
1984年研发单克隆抗体就获了诺奖
说单克隆抗体药物是2021年的明星和焦点，并不为过。但是，它的发展其实经历了很长的过程。
1975年德国生物学家乔治斯·克勒和英国医学家色萨·米尔斯坦将产生抗体的B淋巴细胞同肿瘤细胞融合形成杂交瘤细胞。杂交瘤细胞具备亲本细胞的特性，既可以产生抗体，又具有肿瘤细胞无限增殖的特性，因而能持续分泌单克隆抗体。因为研发单克隆抗体这一成果，克勒、米尔斯坦获得了1984年的诺贝尔生理学或医学奖。
不过，单克隆抗体进入临床治疗并非一帆风顺，而是经历了较长时间。
1975年鼠源性单抗研发获得成功后，1982年治疗淋巴癌的单抗也获得成功，但是治疗性单抗真正首次获得临床应用是在1986年，这就是莫罗单抗-CD3。
莫罗单抗-CD3是鼠源性单克隆抗体，这也是全球首次获得批准的一种免疫抑制剂，用于治疗器官移植病人产生的急性排异反应。不过，这一单抗临床疗效不是太好，而且容易诱发人抗鼠免疫反应。尽管如此，该药的获批仍标志着单抗药物进入临床的开始。
1997年利妥昔单抗上市，这是一种治疗肿瘤的嵌合抗体，用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤，也成为首个明星单抗。
1998年全球第一个人源化单克隆抗体帕利珠单抗进入临床，以治疗呼吸道合胞病毒感染婴幼儿产生的严重下呼吸道疾病。
2002年美国食品药品监督管理局批准全球第一个全人源单克隆抗体上市，它就是大名鼎鼎的阿达木单抗，用于治疗类风湿性关节炎。
从1986年批准第一款单抗至今，单抗的历史已有36年。从第一款单抗获批，直至8年后，第二款治疗性单克隆抗体产品才获批准。不过，自2006年以来，单抗药物的批准逐步进入常态化。2015年美国食品药品监督管理局批准了第50款单抗，距第一款单抗药物时隔29年。从第50款单抗到2021年4月第100款单抗获批，仅历时6年。
2018年，中国国家药监局也批准了国产PD-1抗体药物——特瑞普利单抗注射液，治疗鼻咽癌，同时批准首个治疗经典型霍奇金氏淋巴瘤的PD-1抗体药物——信迪利单抗注射液。
现在，全球还有近870款单抗药物进入临床研发，单克隆抗体能治疗的疾病已经逐渐扩大，包括血液系统恶性肿瘤（白血病）；实体肿瘤，如肺癌、黑素瘤等；自身免疫性疾病或有免疫系统成分的疾病，如类风湿关节炎、成人免疫性血小板减少症等；高胆固醇血症；哮喘；骨质疏松；炎症性肠病，如儿童及青少年克罗恩病；同种异体移植排斥反应；传染病，如成人艰难梭菌感染。
单克隆抗体治疗新冠和疫苗作用机理不同
过去单克隆抗体主要用于治疗慢性病、非传染性疾病，如癌症、自身免疫性疾病，但现在可以治疗传染性疾病了，而且是危害人类世界已经两年多还未见尽头的新冠肺炎。
2021年12月8日，中国国家药监局应急批准腾盛华创医药技术（北京）有限公司新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液（BRⅡ-196）及罗米司韦单抗注射液（BRⅡ-198）的注册申请，联合用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40公斤）新型冠状病毒感染患者。
这两款药是从新冠肺炎康复者血液中提取新冠病毒抗体，然后通过克隆单一细胞的方式大量生产。
根据研发公司的数据，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法静脉给药后血液抗体浓度会上升得非常快。另外，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法三级以上的不良事件发生率只有3.8%，低于对照组，也没有发现明显的输液反应等，说明安全性良好。
除中国以外，美国食品药品监督管理局也在2021年对3种治疗新冠肺炎的单克隆抗体给予了紧急使用授权。
“当然，无论是中国还是美国的单克隆抗体治疗新冠肺炎，其效果和安全性都还需要未来的大量临床病例来检验。”张风肖表示。
从1986年至今，单抗药物取得长足的发展，治病范围不断扩大，到2021年，单抗又被证实能治疗传染病，尤其是治疗新冠肺炎，因而被视为划时代、跨疾病的重要一类药物。张风肖表示，随着研究的不断深入，相信单克隆抗体疗法的价值将得到更多印证，有望在治愈新冠肺炎乃至未来其他感染性疾病的救治中发挥更重要的作用。
有观点认为，新冠口服药问世就不用再接种疫苗。多位专家指出，这是危险的误区。无论是预防感染还是降低重症及病亡率，疫苗的作用都不可取代。英国政府网站在公布莫那比拉韦获批消息时特意指出，它不能作为新冠疫苗的“替代品”使用。
“虽然都能起到防护效果，但疫苗和单克隆抗体的作用机理不同。”张风肖说，简单来说，疫苗属于抗原，作用是刺激机体产生免疫力，以起到预防作用，这是一种主动免疫；而直接输入抗体属于被动免疫，可使机体立即获得免疫力，但通常维持时间较短，一般用于治疗或在特殊情况下用于紧急预防。
治疗药物和疫苗并不是冲突和对立的，而是互补的。中国科学院广州生物医药与健康研究院特聘研究员陈凌曾指出，疫苗和药物是互补的“组合拳”关系：疫苗不是所有人都可接种，其保护效果和持久性尚不十分清楚；一部分先天免疫较差的人接种疫苗效果不好，药物可保护这些人；有了疫苗保护，最终需要用药的人会少很多，即便药物有一定副作用，从百分比来看，绝对数也不会很大；如能研发出更有效、保护更持久的疫苗，药物的使用会更加减少。
此外，利用单克隆抗体治疗新冠还面临成本上的挑战。全球疫苗免疫联盟首席执行官塞思·伯克利公开表示：“这种疗法的价格不太可能在不久的将来降到在全球范围内可负担得起的水平。”因此，如何改进方法，降低单克隆抗体生产成本也是现阶段需要解决的问题。
疫情远未结束，未来打好抗疫“攻坚战”离不开防控措施、疫苗和治疗药物。有专家表示，新冠治疗药物再加上有效的疫苗，这对于制定和修改新冠防控的公共政策无疑有很大价值。从长远看，口服药的出现确实给世界注入了“强心剂”，有了药物配合后，世界开放和经济复苏的步伐也将会加快。 （河北日报记者 王璐丹）
