癌症研究人员面临的最大挑战之一是了解为什么一些患者对治疗没有反应。在某些情况下，肿瘤表现出所谓的多药耐药性（multidrug resistance, MDR），这大大限制了患者的治疗选择。在一项新的研究中，来自西班牙国家癌症研究中心（Spanish National Cancer Research Centre, CNIO）的研究人员发现了MDR的原因之一，以及一种对抗它的潜在策略。这项新的研究主要基于细胞系，因此离临床使用还有很长的路要走。相关研究结果于2022年7月21日在线发表在EMBO Molecular Medicine期刊上，论文标题为“Activation of the integrated stress response is a vulnerability for multidrug-resistant FBXW7-deficient cells”。
论文通讯作者、CNIO基因组不稳定性小组负责人Oscar Fernandez-Capetillo解释道，“我们的发现解释了为什么许多可用的疗法在某些肿瘤中不起作用，同时确定了这些抗性癌症的弱点。我们如今知道，可以利用已经存在的药物靶向这个弱点。”
这些作者写道，正如这项新的研究显示的那样，使一个称为FBXW7的特定基因的功能失活的突变“降低了对绝大多数现有疗法的敏感性”，但同时也使肿瘤细胞容易受到一种特定类型药物---那些激活“整合应激反应（integrated stress response, ISR）”的药物---的作用。
(相关资料图)
人类癌症中一种非常常见的突变
这些作者补充说，“FBXW7是人类癌症中最频繁突变的10个基因之一”，并且与“所有人类癌症的不良生存率”有关。
这项新的研究首先在小鼠干细胞中使用CRISPR技术，寻找能产生对顺铂、瑞格色替（rigosertib）等抗肿瘤药物或紫外线产生抵抗性的突变。FBXW7基因的突变很早就出现了，表明这种突变可以赋予MDR。对含有一千多个人类癌细胞系对数千种化合物的反应信息的癌细胞系百科全书（Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE）等数据库的生物信息学分析证实FBXW7突变细胞对这个数据库中的大多数药物有抵抗性。
不管是哪种突变，对癌症治疗反应门户（Cancer Therapeutics Response Portal, CTRP）数据库的进一步分析显示，FBXW7表达水平的降低也与化疗反应的恶化有关。事实上，这些作者提出使用FBXW7水平作为生物标志物来预测患者对药物的反应。
没有FBXW7，线粒体就会遭受应激
在确立了FBXW7缺乏和多药耐药性之间的联系后，这些作者寻找它的原因。他们在线粒体中发现了原因，其中线粒体是一种参与代谢和细胞呼吸的细胞器。
FBXW7缺陷的细胞显示出线粒体蛋白过多，这在以前被发现与耐药性有关。然而，对种细胞器的详细分析进一步显示，这些多药耐药性细胞的线粒体似乎遭受很大的应激。
一种有效对抗肿瘤细胞的抗生素
发现这种线粒体遭受应激将是确定克服发生FBXW7突变的细胞中耐药性策略的关键。线粒体是数十亿年前与原始真核细胞融合的古老细菌的残留物；因此，如果抗生素攻击细菌，那么抗生素是否可以杀死线粒体过于丰富的癌细胞？
图片来自EMBO Molecular Medicine, 2022, doi:10.15252/emmm.202215855。
事实上，过去已发现了某些抗生素的抗肿瘤特性，但这些都是孤立的病例，因此可能归因于患者的未知个体突变。Fernandez-Capetillo和他的团队发现，抗生素替加环素（tigecycline）确实对FBXW7缺陷的细胞具有毒性，这为解决多药耐药性问题开辟了一条新的研究途径。
通过过度激活应激反应发挥作用的药物
但是可能更重要的是发现了这种抗生素具有抗肿瘤特性的原因。这些作者发现，替加环素通过过度激活ISR来杀死癌细胞，并进一步证实其他能够激活ISR的药物对发生FBXW7突变的细胞也有毒性。
值得注意的是，这些激活ISR的药物中有许多是目前临床上普遍使用的抗肿瘤药物，在此之前人们还认为它们是通过其他机制发挥作用的。然而，这项新的研究揭示它们的抗肿瘤疗效部分上是由于它们激活ISR的作用。
Fernandez-Capetillo说，“我们的研究以及最近的其他研究工作表明，激活ISR可能是克服化疗耐药性的一种方式。然而，还有许多研究工作要做。哪些药物能最好、最有力地激活ISR？哪些患者会从这一策略中受益最多？试图回答这些问题是我们近期的目标。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Laura Sanchez‐Burgos et al. Activation of the integrated stress response is a vulnerability for multidrug‐resistant FBXW7 ‐deficient cells. EMBO Molecular Medicine, 2022, doi:10.15252/emmm.202215855.
